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Nature Communications volume 14, numero articolo: 702 (2023) Citare questo articolo

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Acinetobacter baumannii e Klebsiella pneumoniae sono patogeni opportunisti spesso coisolati da infezioni polimicrobiche. Le infezioni in cui questi agenti patogeni coesistono possono essere più gravi e resistenti alla terapia rispetto alle infezioni causate da entrambe le specie singolarmente, tuttavia mancano conoscenze sulle loro potenziali interazioni sinergiche. In questo studio caratterizziamo i genomi dei ceppi di A. baumannii e K. pneumoniae co-isolati da una singola infezione polmonare umana. Esaminiamo vari aspetti delle loro interazioni attraverso test trascrittomici, fenomici e fenotipici che costituiscono una base per comprendere i loro effetti sulla resistenza antimicrobica e sulla virulenza durante la co-infezione. Utilizzando la co-coltura e l'analisi dei metaboliti secreti, scopriamo la capacità di K. pneumoniae di incrociare i sottoprodotti della fermentazione dello zucchero con A. baumannii. Il test della concentrazione minima inibente di mono- e co-colture rivela la capacità di A. baumannii di proteggere in modo crociato K. pneumoniae contro la cefalosporina, cefotaxime. Il nostro studio dimostra che si verificano distinte interazioni sintrofiche tra A. baumannii e K. pneumoniae, contribuendo a chiarire le basi della loro coesistenza nelle infezioni polimicrobiche.

Le infezioni polimicrobiche causate da due o più microrganismi patogeni, sebbene relativamente comuni, sono ampiamente poco studiate. La diagnosi clinica delle infezioni batteriche1 spesso considera solo il microrganismo infettante predominante e può trascurare i patogeni presenti in minore abbondanza. La nostra conoscenza dei patogeni deriva in gran parte da studi di laboratorio su colture pure, che sono stati fondamentali per comprendere le infezioni di singole specie, ma hanno fornito poche informazioni sulle dinamiche delle coinfezioni. Dato che le popolazioni minoritarie delle comunità batteriche possono avere impatti significativi sulla fisiologia e sul comportamento dei membri dominanti2,3, è importante comprendere le possibili interazioni interspecie tra agenti patogeni coinfettanti e gli effetti che potrebbero avere sulla virulenza e sulla resistenza agli antibiotici nelle infezioni polimicrobiche.

Vari studi hanno scoperto che le infezioni polimicrobiche possono portare ad un aumento della virulenza e della resistenza antimicrobica4,5. È stato dimostrato che le doppie infezioni da Acinetobacter baumannii o Pseudomonas aeruginosa in pazienti affetti da Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi (CRE) hanno aumentato i livelli di resistenza agli antibiotici e i tassi di mortalità rispetto alle singole infezioni6. Ad esempio, è stato osservato un aumento della mortalità in pazienti critici co-infetti da Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa e/o A. baumannii6. Inoltre, la coinfezione con Acinetobacter spp. e microrganismi produttori di β-lattamasi a spettro esteso (ESBL) (K. pneumoniae ed Escherichia coli) sono stati identificati in ca. Il 38% dei pazienti ospedalizzati è infetto da MDR Acinetobacter spp6,7,8.

In questo studio, abbiamo studiato le interazioni tra due agenti patogeni batterici, il ceppo A. baumannii AB6870155 e il ceppo K. pneumoniae KP6870155 che erano stati coisolati da una singola infezione polmonare. A. baumannii e K. pneumoniae sono patogeni umani opportunisti entrambi coinvolti in una serie di infezioni simili, comprese le infezioni respiratorie, del tratto urinario e del sangue, in particolare nei pazienti immunocompromessi. Entrambi sono stati classificati come membri dei patogeni ESKAPE, i sei microrganismi pericolosi multiresistenti di massima priorità (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e specie Enterobacter) dalla Infectious Diseases Society of America e dall'Organizzazione Mondiale della Sanità9 ,10.

I meccanismi di virulenza di A. baumannii e K. pneumoniae sono stati ampiamente studiati nel corso degli anni nel contesto di ogni singola specie. Entrambi gli agenti patogeni formano spesso biofilm nei polmoni dei pazienti11,12 che proteggono dalla limitazione dei nutrienti, dalla predazione e dallo stress osmotico, dal trattamento antibiotico e di conseguenza conferiscono loro una notevole resilienza13,14. Entrambi i ceppi producono anche siderofori che consentono un efficiente assorbimento del ferro negli ambienti ospiti limitati in ferro15,16, ed enzimi superossido dismutasi ferro-dipendenti (SodB) che possono neutralizzare le specie reattive dell'ossigeno (ROS) generate dalla reazione di Fenton17. Esistono anche alcune differenze nelle strategie di virulenza di questi due agenti patogeni. A. baumannii è capace di sintesi di poliammine, che svolgono un ruolo nella virulenza e nella formazione di biofilm nei patogeni del tratto respiratorio18. L'1,3-diamminopropano (DAP) è la poliammina predominante prodotta da A. baumannii che si lega casualmente ai siderofori dell'Acinetobacter19. La sintesi delle poliammine in K. pneumoniae è leggermente più diversificata, coinvolge la produzione di putrescina e cadaverina20 ed è dotata di trasportatori che possono effondere questi idrocarburi cationici fuori dalla cellula11. In termini di interazioni con le cellule ospiti, K. pneumoniae produce due polisaccaridi della superficie cellulare ben caratterizzati, l'antigene lipopolisaccaride O e la capsula polisaccaridica (K) e l'antigene comune enterobatterico meno ben chiarito, che gli consentono di eludere gli attacchi immunitari dell'ospite21,22. A. baumannii forma lipooligosaccaride e capsula ma è privo di lipopolisaccaride, a causa dell'assenza di una ligasi dell'antigene O23. Il polisaccaride capsulare di A. baumannii (codificato dal locus K) promuove la formazione del biofilm e gli consente di resistere all'essiccazione24. A. baumannii contrasta le risposte immunitarie dell'ospite in modo diverso da K. pneumoniae, attraverso l'espressione delle proteine ​​OmpA e Omp33 che gli consentono di sopravvivere all'interno degli autofagosomi dell'ospite prevenendo l'autofagia completa25 o concentrando OmpA sulle vescicole della membrana esterna26. Nel complesso, questi due agenti patogeni presentano una varietà di meccanismi di virulenza distinti e sovrapposti all'interno dell'ospite.