La cancellazione dei recettori endoteliali della leptina nei topi favorisce la dieta

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 8276 (2023) Citare questo articolo

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L’obesità promuove la disfunzione endoteliale. Le cellule endoteliali non solo rispondono, ma forse promuovono attivamente lo sviluppo dell’obesità e della disfunzione metabolica. Il nostro obiettivo era caratterizzare il ruolo dei recettori endoteliali della leptina (LepR) per il metabolismo endoteliale e dell'intero corpo e per l'obesità indotta dalla dieta. Topi con delezione di LepR mediata da Tie2.Cre-ERT2 inducibile dal tamoxifene nelle cellule endoteliali (End.LepR knockout, KO) sono stati alimentati con una dieta ricca di grassi (HFD) per 16 settimane. L'aumento di peso corporeo, i livelli sierici di leptina, l'adiposità viscerale e l'infiammazione del tessuto adiposo erano più pronunciati nei topi obesi End.LepR-KO, mentre i livelli di glucosio sierico e di insulina a digiuno o l'entità della steatosi epatica non differivano. Nei topi End.LepR-KO sono stati osservati una ridotta transcitosi endoteliale cerebrale della leptina esogena, un aumento dell'assunzione di cibo e un aumento del bilancio energetico totale, accompagnati da un accumulo di macrofagi perivascolari cerebrali, mentre l'attività fisica, il dispendio energetico e i tassi di scambio respiratorio non differivano. L'analisi del flusso metabolico non ha rivelato cambiamenti nel profilo bioenergetico delle cellule endoteliali del cervello o del tessuto adiposo viscerale, ma tassi di glicolisi e respirazione mitocondriale più elevati in quelli isolati dai polmoni. I nostri risultati supportano un ruolo dei LepR endoteliali nel trasporto della leptina nel cervello e nel controllo neuronale dell’assunzione di cibo e suggeriscono anche cambiamenti organo-specifici nelle cellule endoteliali, ma non nel metabolismo dell’intero corpo.

L’obesità è un fattore di rischio cardiovascolare accertato e spesso associato a disfunzione endoteliale1, uno dei primi segni di malattia vascolare. Gli effetti dannosi dell’obesità sono mediati da una serie di fattori, tra cui l’infiammazione cronica e le alterazioni metaboliche associate all’aumento del peso corporeo. Oltre alle citochine rilasciate dalle cellule infiammatorie, anche le citochine prodotte dagli adipociti (le cosiddette adipochine) sono implicate nell’aumento del rischio di malattie cardiovascolari associate all’obesità. Tra gli altri, l'obesità è associata a livelli circolanti elevati di leptina2,3, un prototipo di adipochina coinvolta nella regolazione del peso corporeo e del dispendio energetico4. I recettori della leptina (LepR) espressi sulle cellule neuronali sono cruciali per la regolazione dell'assunzione di cibo e del dispendio energetico4. I LepR sono presenti anche sulle cellule endoteliali vascolari che formano la barriera emato-encefalica5. Precedenti studi su topi che esprimevano LepR troncati legati alla membrana sulle cellule endoteliali hanno mostrato un assorbimento alterato della leptina nel tessuto cerebrale e una resistenza parziale all'obesità indotta dalla dieta6,7,8.

La leptina ha funzioni che vanno oltre la sua attività come fattore di sazietà. A questo proposito, anche le cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni periferici esprimono LepR9. Studi sperimentali e clinici hanno implicato la leptina nella fisiopatologia della disfunzione endoteliale3 e di altre patologie cardiovascolari10,11. Abbiamo precedentemente riportato che i topi privi di LepR sulle cellule endoteliali mostrano un fenotipo vascolare che imita quello dei topi obesi resistenti alla leptina12. In questi topi, abbiamo osservato un’adiposità viscerale più pronunciata in risposta all’alimentazione con una dieta ricca di grassi. Questa e altre recenti prove sperimentali suggeriscono che le cellule endoteliali non solo rispondono all'obesità, ma possono anche svolgere un ruolo attivo nell'omeostasi energetica dell'intero corpo e nello sviluppo dell'obesità13,14,15. Tuttavia, pochi studi hanno esaminato questo concetto e i meccanismi e i mediatori stanno solo cominciando a emergere16. In questo studio, abbiamo esaminato l’ipotesi che la delezione genetica di LepR nelle cellule endoteliali altera il fenotipo metabolico dei topi e contribuisce attivamente allo sviluppo dell’obesità indotta dalla dieta ad alto contenuto di grassi (HFD).

Topi con delezione inducibile di LepR nelle cellule endoteliali (End.LepR knockout, KO) sono stati generati in precedenza ed esaminati per quanto riguarda la loro risposta vascolare12 o cardiaca17 alla lesione. L'analisi PCR del DNA genomico ha dimostrato una delezione inducibile mediata da Tie2.ERT2-Cre del gene floxed LepR (visibile come LepR delta o Δ) negli organi coinvolti nel controllo del peso corporeo, come cervello o viscerale (VAT) e sottocutaneo (SCAT ) tessuto adiposo, così come in altri organi, come l'intestino tenue e il polmone (Fig. 1A). L'analisi quantitativa della PCR in tempo reale ha confermato livelli di trascrizione di mRNA significativamente ridotti sia delle isoforme lunghe (di segnalazione) che di quelle corte di LepR nelle cellule endoteliali primarie isolate dal cervello (Fig. 1B, C), VAT (Fig. 1D, E) e polmone (Fig. 1F, G) di topi End.LepR-KO e bassi segnali immunologici LepR nelle cellule endoteliali CD31-positive sono stati confermati mediante microscopia a immunofluorescenza (Fig. 1H).