Analisi dell’impatto del tipo di fibra alimentare sull’aterosclerosi nei topi colonizzati con diverse comunità microbiche intestinali

npj Biofilm e microbiomi volume 9, numero articolo: 31 (2023) Citare questo articolo

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Il consumo di fibre alimentari è stato collegato a un miglioramento della salute cardiometabolica, tuttavia, studi sull’uomo hanno riportato ampie variazioni interindividuali nei benefici osservati. Abbiamo testato se gli effetti delle fibre alimentari sull’aterosclerosi sono influenzati dal microbioma intestinale. Abbiamo colonizzato topi ApoE−/− germ-free con campioni fecali di tre donatori umani (DonA, DonB e DonC) e abbiamo alimentato loro diete integrate con un mix di 5 fibre fermentabili (FF) o controllo di cellulosa non fermentabile (CC) dieta. Abbiamo scoperto che i topi colonizzati con DonA avevano ridotto il carico di aterosclerosi con l’alimentazione con FF rispetto alle loro controparti alimentate con CC, mentre il tipo di fibra non influenzava l’aterosclerosi nei topi colonizzati con microbiota di altri donatori. I cambiamenti microbici associati all’alimentazione con FF nei topi DonA erano caratterizzati da una maggiore abbondanza relativa di taxa produttori di butirrato, livelli più elevati di butirrato e arricchimento di geni coinvolti nella sintesi delle vitamine del gruppo B. I nostri risultati suggeriscono che l’ateroprotezione in risposta alla FF non è universale ed è influenzata dal microbioma intestinale.

Le risposte individuali alla stessa dieta o agli stessi farmaci terapeutici sono spesso incoerenti e non universali. Questa nozione è un principio fondamentale della medicina e della nutrizione di precisione1,2. Molti fattori influenzano il modo in cui un soggetto risponde a un determinato trattamento, tra cui la genetica, la dieta e il sesso. Recentemente, è diventato evidente che il microbioma intestinale contribuisce in modo determinante alla variazione interpersonale osservata nella reattività3,4,5,6. È ormai ampiamente riconosciuto che il microbioma intestinale svolge un ruolo significativo nella salute e la sua composizione è molto variabile da individuo a individuo7. I componenti della dieta, dai prodotti alimentari ai farmaci somministrati per via orale, entrano in stretto contatto con i microbi residenti lungo il tratto gastrointestinale. Il microbioma intestinale codifica collettivamente più di 100 volte più geni rispetto al genoma umano, inclusa una ricca gamma di enzimi con il potenziale di metabolizzare questi composti ingeriti e modulare la loro biodisponibilità, attività e, in definitiva, i loro effetti sull'ospite8,9,10. In effetti, i microbi intestinali hanno ricevuto notevole attenzione negli ultimi anni per la loro capacità di modulare le risposte ai composti bioattivi11 che vanno dai farmaci antipertensivi agli immunosoppressori per i trapianti di organi12,13. Comprendere meglio quali interventi sono più sensibili alla variazione del microbioma è fondamentale per l’implementazione efficace della medicina di precisione.

Le malattie cardiovascolari (CVD) sono la principale causa di morte negli Stati Uniti e rappresentano oltre un terzo di tutti i decessi a livello globale14,15. L'aterosclerosi è la manifestazione più comune di CVD ed è causata da processi infiammatori che determinano la formazione di placche grasse dense di macrofagi all'interno della parete arteriosa16. Vi sono prove crescenti che il microbioma intestinale svolga un ruolo importante nella modulazione dello sviluppo dell’aterosclerosi. Studi epidemiologici hanno identificato differenze nei microbiomi di individui con malattia coronarica rispetto a individui sani17,18,19. Inoltre, è stato dimostrato che diversi metaboliti microbici derivanti da specifici componenti della dieta modulano la progressione dell’aterosclerosi nell’uomo e nei modelli animali attraverso una varietà di meccanismi. Ad esempio, la trimetilammina N-ossido, un derivato microbico della colina, è associato ad un aumento del rischio di eventi cardiovascolari maggiori negli esseri umani20; il metabolita microbico acido indolo-3-propionico, derivato dal triptofano, protegge dalla progressione dell'aterosclerosi promuovendo l'efflusso di colesterolo21; e gli acidi grassi a catena corta (SCFA), prodotti tramite la fermentazione delle fibre alimentari, hanno dimostrato di migliorare l’aterosclerosi limitando l’assorbimento del colesterolo alimentare (propionato) e riducendo l’infiammazione e la permeabilità intestinale (butirrato)22,23,24. Infatti, è noto da tempo che la dieta svolge un ruolo importante sia nella promozione che nella prevenzione dell’aterosclerosi25,26. Ad esempio, è risaputo che alimenti come i cereali integrali e i legumi, ricchi di fibre alimentari, sono protettivi contro le malattie cardiovascolari27,28. Tuttavia, tra gli individui sono state osservate risposte incoerenti a una serie di interventi dietetici e farmacologici per la CVD29,30. La maggior parte degli studi che collegano la fibra alimentare al miglioramento della salute cardiovascolare vengono valutati utilizzando le medie della popolazione31 e non tengono conto delle caratteristiche individuali. Pertanto, le cause alla base di queste incoerenze sono sottovalutate.

0.1, Supplementary Fig. 2a). However, comparisons using unweighted UniFrac distances (sensitive to presence/absence of taxa) showed a significant difference in community structure in DonA-colonized mice between FF-bound and CC-bound communities (adjusted P = 0.0012, Supplementary Fig. 2b). This was driven by 9 genera that were detected in one diet-bound group but not the other (Supplementary Fig. 2c). Eleven weeks after dietary treatment, cecal samples were collected and used to assess terminal microbial communities. By the end of the experiment, 5 of the 9 missing genera were no longer detected in cecal contents of mice on either diet, while 4 genera (Clostridium, Faecalibacterium, Gemmiger, and an undetermined Ruminococcus genus) were found only in FF-fed mice (Supplementary Fig. 2c). This introduces the possibility that the differences observed in the assembled communities between dietary groups for DonA mice are the result of inconsistent engraftment rather than an effect of diet. Alternatively, since microbial communities undergo considerable fluctuations in the period after colonization39, it is possible that these missing taxa were present in the CC-bound mice, but below detectable levels. The latter scenario is supported by the fact that (i) all of the missing taxa were detected in the human donor sample used to inoculate all DonA mice, and (ii) similar FF-diet-driven patterns were observed with Faecalibacterium and Gemmiger abundances in a previous study35 that used the same donor feces and the same diets. These findings highlight the importance of reporting pre-treatment engraftment data in mouse transplant studies such that the conclusions can be appropriately contextualized./p> 0.1). The dot's orientation relative to the origin represents the effect of diet on the abundance of each taxa (negative values correspond to CC abundances, positive values correspond to FF abundances). The first 5 letters of the family encompassing each taxon is shown in brackets; if the family is undetermined the taxon phylum is listed instead and noted with a "P-". d Relative abundance of Phylum-level taxa as a function of diet and donor group. e Bacteroidetes to Firmicutes ratio. f, g Shannon diversity index and observed richness. Box and whisker plots denote the interquartile range, median, and spread of points within 1.5 times the interquartile range along with individual data points; magenta = Fermentable Fiber (FF), blue = Cellulose Control (CC). Comparisons of means (n = 7–10/diet/donor group) conducted with Wilcoxon test, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001./p>

0.1) of KOs involved in folate biosynthesis and cobalamin (vitamin B12) biosynthesis. Negative values reflect KO abundance (CPM) in CC-fed mice and effect sizes (MaAsLin 2 coefficient) favoring the CC condition, while positive values indicate KOs abundances and effect sizes in the FF condition (n = 5/diet/donor group)./p> 0.1) of the top 10% most differentially abundant CAZymes (n = 5/diet/donor group). The right panel depicts a heatmap of Spearman correlation coefficients between each corresponding CAZyme family and cecal SCFA levels across all mice, *P < 0.05./p> 25), and were not diagnosed with diabetes, cancer, or heart disease35,36. Identifiable information of WLS participants was blinded to the researchers in the current study./p>